Santa Fe es una región en la que el mapa de carreteras es tan importante para su comunicación interna tanto como para la del resto del país, puesto que las Rutas Nacionales 11 -desde el norte conecta con las provincias de Chaco y Formosa, desde el sur une Santa Fe con Rosario-, 19 -proveniente de Córdoba- y la 168 -que llega desde Paraná- se unen en la ciudad de Santa Fe de la Vera Cruz, capital de la provincia, y nudo fundamental de comunicaciones. De hecho, el transporte por carretera de las rutas del Mercosur atraviesan esta zona.
Otra ruta que llega a la capital y es de vital importancia para el flujo circulatorio es la autopista Brigadier López, que también une Santa Fe con Rosario, su trazado es paralelo a la RN 11, pero que continúa hasta Bueno Aires al unirse con la Ruta Nacional 9.
Junto a ellas las Rutas provinciales RP 1, 70 y 9 consiguen que el tráfico interno entre las principales ciudades de la provincia esté garantizado.